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神秘蛋白雕刻DNA修复有害伤害

2020-06-24 16:59:01 网络

 

有时,当某件东西损坏时,修复它的第一步是将其破坏得更多。

在最近的一个例子中,寻求了解DNA修复蛋白机理的科学家发现,该分子通过首先标记然后进一步破坏受损的DNA来发挥其功能。研究小组在名为XPG的蛋白质上的令人惊讶的发现,为深入了解DNA修复如何在健康的人体细胞中起作用以及不同的突变如何转化为不同的疾病和癌症提供了急需的见解。

“我们发现XPG可以使不连续的DNA变成直线,在螺旋的每条链上碱基之间的氢键被破坏的位置,然后XPG急剧弯曲该链的确切位置,破坏了连接堆积在其上的碱基的界面彼此的顶部,”苏珊Tsutakawa,在生物科学领域,在劳伦斯伯克利国家实验室(伯克利实验室),并在工作第一作者,发表在结构生物学家说PNAS。“弯曲活动增加了本来就令人印象深刻的武器库,因为XPG首先被鉴定为一种DNA分解酶,负责切割出具有化学和紫外线辐射损伤的核苷酸碱基。”

尽管存在破坏的诀窍,研究小组注意到XPG更像是一位雕塑家,而不是拆除人员。

“我们的成像数据出乎意料的发现是,蛋白质的柔性部分(以前无法检查)具有识别与许多不同类型的DNA损伤相关的扰动的能力,”生物化学家资深合著者Priscilla Cooper说。生物科学领域的科学家。“ XPG然后利用其雕刻特性来弯曲DNA,以便募集并装载到可以修复这种类型损伤的蛋白质上。”

多种工作的蛋白质

尽管XPG在人细胞中的作用程度仍然只有部分了解,但科学家早就知道,该蛋白通过观察缺失或无法正常运行时出现的破坏性症状,对人体健康至关重要。Cockayne综合征(一种以婴儿时期开始逐渐进行并最终致命的神经功能衰退为特征的疾病)和Xerdermadermaosumum(一种严重程度不同的疾病,以极端的阳光敏感性和极高的皮肤癌风险为特征),都已知是由突变引起的。编码XPG的基因。

Tsutakawa,Cooper和得克萨斯大学MD安德森癌症中心结构生物学主任,生物科学领域的访问学者John Tainer着迷于它的许多角色,他们已经就XPG的研究展开了长达20年的合作。该三人组及其许多同事在结构生物学,分子成像,生物化学和细胞生物学方面拥有丰富的专业知识,因此他们可以绘制蛋白质的结构图,并解释其三维形式如何与DNA和其他蛋白质相互作用。他们先前已经发现XPG经常与受损的DNA结合而没有参与其DNA切割活性,但无法对蛋白质进行足够详细的检查以发现其在这些情况下的实际作用。

经过多年的开发,可以追赶自己的雄心壮志的技术,该团队终于能够建立XPG催化核心的精确模型-负责DNA切割活动的区域-并生成大型多单元分子整体的图像结构采用了尖端成像技术的三连胜。

他们在斯坦福同步辐射实验室进行X射线晶体学分析,并在伯克利实验室高级光源的SIBYLS光束线上进行小角度X射线散射(SAXS)。SAXS是一项最近发展起来的技术,它使科学家能够分析在自然状态之间自由移动的柔性分子,而不是晶体学所必需的静态或冷冻构象。XPG这样的蛋白质非常需要这种方法,这种蛋白质的催化核心仅占总结构的四分之一,而其余部分则由高度柔性的“无序”区域组成,没有默认形状。

为了可视化XPG结合的DNA,科学家在UNC教堂山的Lineberger综合癌症中心招募了旋转阴影电子显微镜的先驱Jack Griffith。旋转阴影电子显微镜可以直接观察结合了蛋白质的单个DNA分子,包括XPG如何弯曲它们。

生物化学和生物物理学教授,蛋白质-DNA相互作用专家格里菲斯说:“能够看到单个DNA分子的形状为我们提供了XPG如何识别和处理受损DNA的基本线索。”

电子显微镜成像还提供了视觉证据,支持了科学家先前令人惊讶的发现,即XPG在同源重组中起作用-这种DNA修复过程通常被细胞用来修复复制前危险的双链断裂。这意味着XPG可以与已知的同源重组蛋白(例如BRCA1和BRCA2)相互作用,已知这些缺陷会导致癌症。

同时,在催化核上进行的晶体学分析揭示了XPG基因中遗传的患者突变如何导致严重的蛋白质功能障碍和各种疾病。该团队制作并测试了具有15种已知点突变的催化核心蛋白,这些突变会导致色皮病或Cockayne综合征,并发现这些单个氨基酸取代可以使整个蛋白不稳定,但程度不同。残留突变蛋白的性质将决定哪种疾病。库珀说:“这种结构有助于我们了解两种疾病之间的区别,并加强了蛋白质的复杂程度。”

在获得新信息的鼓舞下,研究小组已经开始研究XPG在不同癌症中的作用,并对蛋白质的无序区域进行了后续结构研究,以了解有关其DNA雕刻特性的更多信息。

泰纳指出:“伯克利实验室和我们的合作伙伴的精湛技术和合作实力使这种跨学科的突破变得可行。”

Tsutakawa补充说:“但是我们也想强调患者和患者家庭的贡献。” “我们发现的很多东西都是通过他们选择与科学界共享他们的DNA序列来实现的。”

发布:xiuyue

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