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揭示Aβ蛋白组装体的原子结构

2020-06-29 17:03:25 网络

 

淀粉样蛋白前体蛋白(APP)插入神经元的细胞膜。在被β-和β-分泌酶连续切割后,Aβ蛋白(绿色)被释放。膜低聚物由4或8个拷贝的Aβ蛋白形成。这些低聚物边缘的物理化学性质形成了水和离子(红色)通过膜的通道,从而破坏了离子细胞的稳态。图片来源:本杰明·巴尔迪奥(Benjamin Bardiaux)。

数百万患有阿尔茨海默氏病(AD)的人的大脑正在缓慢地,不可避免地耗尽神经元,这导致与这种情况相关的记忆力和认知功能的特征性丧失。但是,神经元死亡的原因仍然未知。可用的治疗旨在减缓痴呆的发展,仅有助于改善短期生活质量。因此,实际治愈AD的治疗是未满足的医学需求。

由纳塔利娅·卡鲁拉(Natalia Carulla),IRB巴塞罗那校友会,波尔多欧洲化学和生物研究所(IECB)前小组负责人,现任Grup CIEF项目经理的研究人员首次揭示了淀粉样β(Aβ)的原子结构。蛋白质装配体。对这种结构的了解揭示了这些装配体的新的毒性机制,具有破坏神经元膜,使水和离子通过它并导致这些细胞死亡的能力。多项研究表明,Aβ蛋白与神经元膜的相互作用是AD中观察到的神经元死亡的原因。然而,Aβ蛋白是困难的治疗靶标,因为它是“粘性的”并且自组装,采用不同的形状和大小。

Carulla解释说:“了解这些蛋白质集合体的特征,例如组成它们的分子数量和采用的形状,对于设计有效的治疗策略至关重要,该策略针对的是负责AD中神经毒性的Aβ集合体的形式。”

一种 体外 的方法来确保稳定的Aβ形式

,为应对不同的构象的不稳定性,该团队首先研究了体外Aβ蛋白-在简化模型系统模仿神经元膜-开发条件,准备统一的稳定的Aβ形式组成和形状。一旦确定了不同的成分,他们就研究了其神经毒性的结构和模式,建立了构成Aβ集合的所有原子的3D排列。

该论文的第一作者索尼亚·西达(Sonia Ciudad)和爱德华·普伊格(Eduard Puig)说:“我们的研究表明,某些Aβ关联可以穿透神经元的膜,改变其渗透平衡,从而触发其死亡。” Ciudad是IRB Barcelona的校友,目前是Werfen公司Biokit的研发科学家。Puig现在是巴塞罗那IRB不对称合成研究小组的博士后研究员。

靶向膜孔以避免神经毒性

这项研究强调了两个Aβ蛋白集合,一个由四个Aβ蛋白形成,另一个由八个组成,它们的排列具有破坏细胞膜的能力,建议将它们作为引起AD神经变性的候选基因。

进一步的工作应侧重于防止这种合奏形成的方法,从而防止膜破裂。当前,该领域的药物发现管线不包括任何靶向膜相关Aβ组件的药物,因此该发现可能在AD的治疗方面取得重大突破。

发布:xiuyue

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