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病毒RNA复制机器的改进图像

2020-07-23 16:24:37 网络
RNA

 

导语:导致COVID-19的冠状病毒SARS-CoV-2被称为正链RNA病毒,因为它存储和复制其遗传物质的方式。寨卡病毒,登革热和基孔肯雅病毒等许多其他重要的病原体 也属于同一类病毒-这是六种遗传基因中最大的病毒。

莫格里奇研究所和威斯康星大学麦迪逊分校的科学家捕捉到了这些病毒用来复制或复制其RNA基因组的机制的惊人影像。这些发现将有助于研究人员开发抗病毒药物和治疗方法,并为这类病毒如何发挥作用提供新的见解。

2017年,由Morgridge研究所John W.和Jeanne M. Rowe病毒学研究中心主任以及威斯康星大学麦迪逊分校肿瘤与分子病毒学教授Paul Ahlquist领导的团队首先揭示了该冠的存在-像病毒RNA复制复合体。研究小组表明,所谓的冠状病毒包含蛋白质,这些蛋白质被病毒用来读取和复制RNA。由Ahlquist领导并发表在《美国国家科学院院刊

》上的新研究是在这项工作的基础上通过使用一种称为冷冻电子显微镜(cryo-EM)层析成像的先进技术来显着提高复制冠复合物图像分辨率的。

“ Cryo-EM最近在功能上实现了飞跃,” Ahlquist说。“在这项研究中,我们的研究小组结合了多项进展,极大地改善了样品制备,图像采集和图像处理,并绘制了复合物中特定蛋白质结构域的位置。”

在被感染的细胞内,病毒RNA复制通常在病毒诱导的称为小球的区室形成时在细胞膜上发生。Ahlquist和他的团队先前证明这些小球包含并保护病毒RNA基因组的一个副本,该副本充当模板,可从中复制其他副本。

复制复合体反复复制该存档病毒RNA,以产生新的基因组,该新的基因组通过膜状颈从球体中释放出来,然后作为新的传染性病毒粒子的有效载荷掺入。

在每种正链RNA病毒中,大多数病毒基因都致力于RNA复制的这一单一过程。

“鉴于这种巨大的资源投入,病毒RNA基因组复制可以说是感染中最重要的过程之一,并且已经成为病毒控制的主要目标,” Ahlquist说。

该研究小组的先前工作还表明,位于球颈上方的冠状结构包含一种关键的病毒蛋白,该蛋白可形成复制复合物并复制病毒RNA。

新的更高分辨率的cryo-EM图像和互补结果显示,冠状物由12个拷贝的关键病毒RNA复制蛋白组成,像桶中的杠一样排列。

它还为团队提供了工作原理的线索。复制蛋白很大,并且包含执行不同功能的区段或结构域。这些域中的两个域-RNA聚合酶域和RNA帽域-在众多正链RNA病毒中很常见,并有助于合成新的病毒基因组拷贝。

使用涉及用金纳米颗粒标记复制复合物一部分的方法,Ahlquist的团队发现了这些结构域在冠状结构内的取向。这些域的物理组织方式是了解复制复合体功能的最重要问题之一。

例如,他们发现实际上合成新RNA的聚合酶结构域位于冠的顶点,为复制过程的早期步骤提供了线索,在复制过程中,起始病毒RNA模板被募集到复合物中并形成小球。 。它还为以后的步骤提供了背景,在此期间,模板被复制以制作用于包装成新的传染性病毒颗粒的子代基因组。

Ahlquist解释说:“这些进展将越来越详细地揭示这些复合物如何组装和运行,以及如何最好地受到攻击。” “这些见解应为新型,更强大的抗病毒机制提供基础。”

研究人员说,这些结果也为进一步的实验定义了更高水平的复制复合物的结构和功能提供了坚实的基础。

“我们希望继续改善RNA复制复合物冠状结构,以在将来提供其他重要的改进,” Ahlquist说。“我们还希望从我们的工作中解决越来越多的迹象,这些蛋白质的构象变化对于它们的多种功能至关重要。”

发布:xiuyue

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